中国海洋大学刘延凯副教授课题组:含手性缩醛的桥联环状化合物的多样化合成

发布者:张栋发布时间:2019-01-16浏览次数:61

刘延凯副教授课题组

近期科研成果介绍:

含两个手性桥头碳原子的手性methanobenzodioxepine骨架在许多生物活性天然产品和药品中广泛存在。因此,这种桥接环缩醛骨架的合成受到了化学家的广泛关注。但由于该类骨架的结构复杂性和刚性,目前几乎没有不对称催化方法的报道。近日,中国海洋大学刘延凯老师课题组开发了一种高效的有机催化三步串联反应,成功构建手性methanobenzodioxepine骨架,并通过控制氧化剂m-CPBA的加入实现不同桥环缩醛骨架的构建。该成果近期发表在Organic LettersDOI: 10.1021/acs.orglett.8b03654)上。

为克服α-羟基-β-酮酸酯2不稳定问题,作者采用原位氧化的策略,采用DIPEA作为添加物,中和原位氧化的副产物m-CBA,从而顺利得到目标产物6,同时,碱添加物的存在可促进活泼中间体的形成,并活化α-羟基-β-酮酸酯2b,促进反应的进行。作者通过模型反应的建立和条件的筛选,获得最优的反应条件,并进一步对底物适用性进行考察Scheme 1)

Scheme 1. Substrate Scope of the Sequential Reaction of 2-hydroxy cinnamaldehydes 3 and in situ formed 2

随后,作者发现,在缺少m-CPBA时,酮酸酯1a可直接与邻羟基肉桂醛3a加成,并进一步在BF3∙Et2O的作用下关环得到6,6,6桥环化合物10a,同样具有较高的收率和对映选择性(Scheme 2),并进行底物适用性考察。

Scheme 2. Substrate Scope of the Sequential Reaction of 2-Hydroxy cinnamaldehydes 3 and β-Oxoesters 1

随后,作者分别对底物6b10b进行了一系列官能团转化(Scheme 3),首先,底物6bLAH作用下还原得到化合物12,并进一步转化得到螺环化合物131415。同时,底物6b可被还原得到化合物17,并进一步转化得到化合物1819。此外,化合物6b可选择性氧化得到产物16。在对化合物10b进行反应时发现,10b可被H2选择性还原,得到增加两个手性中心的单一产物20。另外,10b可水解得到化合物21,随后,化合物21在蓝色LED作用下发生C-H交叉偶联,得到多环化合物22。值得注意的时,3a直接与4-羟基香豆素23反应可得到产物22,但结果较差(45% 28% ee)。

Scheme 3. Useful Transformations

本文的第一完成单位是中国海洋大学医药学院,通讯作者是中国海洋大学医药学院刘延凯副教授。文章第一作者是中国海洋大学刘延凯副教授的硕士生吕雪姣,陈颖涵也参与了本篇论文的主要研究工作。该工作得同时得到了国家自然科学基金青年基金和NSFC-山东联合基金重点项目的支持。


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