【李德海课题组】海洋微生物沉默基因激活过程中的新发现

发布者:张栋发布时间:2019-02-22浏览次数:10

中国海洋大学医药学院李德海教授团队在采用表观遗传修饰剂激活海洋微生物沉默基因的过程中,发现了一株能够“吃掉DMSO的真菌”。二甲基亚砜(DMSO)作为一种普遍使用的溶剂,在生物体内具有较好的稳定性。该菌株(Neosartorya udagawae HDN13-313可以降解作为溶剂使用的DMSO,进而将DMSO降解产物整合到该菌产生的其他代谢产物上,从而在芳香环上发生了甲磺酰基化,产生了系列新颖的活性产物。

最初,研究人员尝试通过在真菌的培养基中添加表观遗传修饰剂,如DNA甲基转移酶抑制剂(5-氮杂胞苷,5-氮杂-2ʹ-脱氧胞苷等)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(SAHASBHA等)来激活真菌的代谢潜能。在这一过程中,DMSO被用作溶解这些小分子抑制剂的一种溶剂。随后,发现一株红树林植物内生真菌N. udagawae HDN13-313DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂胞苷非常敏感,经摇床和静置培养均可以产生新的代谢产物,通过分离鉴定获得了含甲磺酰基的新化合物12。事实上,在天然产物中含甲磺酰基的化合物非常罕见,因此使得研究人员对两个新化合物中甲磺酰基的来源非常好奇。进一步的探索发现,化合物1在仅添加DMSO时也可以产生,而化合物2则必须在DMSO5-氮杂胞苷均存在时才能产生。因此推测两个化合物中的甲磺酰基有可能来自于DMSO。为了验证这个猜想,进行了同位素标记实验,即用氘代DMSO (DMSO-d6) 取代DMSO进行添加实验,发现两个化合物甲磺酰基上的甲基均被氘代了,从而证实了以上猜想。作为一种稳定性较好的溶剂,DMSO也是一种环境污染物。为降解这一环境污染物,之前也有文献报道过降解DMSO的微生物,如ArthrobacterHyphomicrobium,他们一般先将其还原为DMS,再将DMS氧化为硫酸盐,甲醛或CO2;此外,还有一些微生物如Rhodococcus sp. SY1, Alcaligenes sp. E1  Cryptococcus humicolus WU-2则推测是将DMSO氧化为DMSO2,然后降解为MeOH,甲烷和硫酸盐。而能够把DMSO降解并把降解产物整合到其代谢产物上的真菌尚属第一次报道。该研究也为探讨海洋特殊环境来源微生物的独特代谢机制提供了线索。此外,甲磺酰基化后生成的化合物2还具有与阳性药辛伐他汀相当的降脂活性,提示这一过程对提高化合物的生物活性也具有一定的意义。

这一研究成果以封面文章发表于《J. Nat. Prod.》上,于桂洪博士为本文第一作者。

 

 

 

网址:https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.jnatprod.9b00035

 

原文标题:Methylsulfonylated Polyketides Produced by Neosartorya udagawae HDN13-313 via Exogenous Addition of Small Molecules

 


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