【杨金波课题组】---发现STAT2分子第387位的苏氨酸磷酸化在介导I型干扰素发挥抗病毒功能中起关键作用

发布者:系统管理员发布时间:2018-01-29浏览次数:3

【杨金波课题组】---发现STAT2分子第387位的苏氨酸磷酸化在介导I型干扰素发挥抗病毒功能中起关键作用

干扰素及其它细胞因子激活的JAK-STAT信号通路广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程,该通路主要由受体、酪氨酸激酶JAKs和转录激活因子STATs组成。STATsignal transducer and activator of transcription)被称为信号转导和转录激活因子,在哺乳动物细胞中有STAT1STAT2STAT3 STAT4STAT5aSTAT5bSTAT67个家族成员。相对于其它几个研究比较深入的STATs家族成员而言,STAT2由于不能直接结合基因组DNA而对其研究相对较少。然而,因为STAT2又是组成干扰素刺激基因产物( interferon - stimulated geneISGs)的重要组分,由STAT1/STAT2/IRF9组成的ISGF3 介导了干扰素信号转导途径从而发挥抗病毒功能,因此,对STAT2的深入研究,有助于人类认知机体如何发挥抗病毒功能及发现新型抗病毒药物。

在这篇文章中,王宇昕等在国际上首次发现了一个新的STAT2苏氨酸磷酸化位点,该T387位磷酸化状态决定了STAT2能否有效地介导宿主通过I型干扰素发挥抗病毒功能。研究发现,细胞在正常状态下,其STAT2分子387位的苏氨酸通常保持在高度磷酸化状态,这种T387高磷酸化状态使STAT2难以与STAT1/IRF9等形成ISGF3三元复合物,造成宿主细胞抗病毒能力低下。将STAT2387为苏氨酸(T)突变成不能被磷酸化的丙氨酸(A),则能增强STAT2介导的I型干扰素的抗病毒功能。

STAT2分子387位的苏氨酸磷酸化由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)负责完成,因此针对这些特异性CDKs开发的抑制剂,可以有效地增强I型干扰素发挥抗病毒功能和保护宿主细胞免受病毒侵害。

杨金波教授课题组在科研中注重国际合作,与国外著名科研院所建立了长期有效的科研合作关系。论文第一作者王宇昕博士是杨金波教授的博士生和共同指导的博士后,通讯作者为杨金波教授,共同通讯作者是中国海洋大学名誉教授、美国克利夫兰临床医学中心杰出科学家George R. Stark博士。该研究受美国NIH基金、科技部自然科学基金及中国海洋大学筑峰人才科研启动基金共同资助。

该成果20161116号在线发表在EMBO J. :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27852626,

http://emboj.embopress.org/content/early/2016/11/16/embj.201694834.long

原文摘要:

We have discovered a novel phosphorylation of STAT2 on T387 that negatively regulates this response. In most untreated cell types, the majority of STAT2 is phosphorylated on T387 constitutively. In response to interferon-β, the T387A mutant of STAT2 is much more effective than wild-type STAT2 in mediating the expression of many interferon-stimulated genes, in protecting cells against virus infection, and in inhibiting cell growth. Interferon-β-treated cells expressing wild-type STAT2 contain much less ISGF3 capable of binding to an interferon-stimulated response element than do cells expressing T387A STAT2. T387 lies in a cyclin-dependent kinase (CDK) consensus sequence, and CDK inhibitors decrease T387 phosphorylation. Using CDK inhibitors to reverse the constitutive inhibitory phosphorylation of T387 of U-STAT2 might enhance the efficacy of type I interferons in many different clinical settings.

地址:山东省青岛市市南区鱼山路5号    电话:0532-88888888        ©中国海洋大学医药学院  版权所有