海洋药物教育部重点实验室李德海教授、刘延凯副教授团队在含复杂芳香稠环、多酚羟基取代的海洋活性天然产物aspergiolides的骨架化学合成方法上取得重要进展。课题组通过简易的两步法直接构建了目标化合物的核心骨架；并在此方法的基础上，完成酚羟基简化的aspergiolides衍生物的合成，初步探索发现了活性天然产物aspergiolides发挥抗肿瘤活性的主要药效位置，并获得了具有靶向癌蛋白BCR-ABL的新结构衍生物AS1041。
复杂天然产物的合成和简化是提高其成药性的一个有效途径。Aspergiolides A和B是课题组前期从海洋丝状真菌Aspergillus glaucus HB1-19中分离得到的一类具有新颖naphtho[1,2,3-de] chromene-2,7-dione稠环骨架的化合物，表现出广泛的肿瘤增殖抑制活性。基于稳定的同位素标记实验，课题组推导出了Aspergiolide 类化合物的生物合成途径。在此基础上，最初课题组设计的仿生一步法合成方案为：利用简单易得的1-羟基蒽醌与β-芳香酮酸酯进行分子间Knoevenagel缩合以及酯交换。然而遗憾的是，通过对上述反应不同条件的尝试，均无法获得所需的目标稠环分子。而过渡态能量计算，也使研究人员意识到底物蒽醌环较大的刚性是导致分子无法拼接额外芳香环的主要原因。随后，研究人员将刚性的蒽醌环底物用柔性的二苯甲酮代替，在碱性条件下获得了目标产物的前体，而后续以高达97%产率通过分子内环化，首次成功构建了目标化合物的稠环骨架。依据上述两步合成法，进一步获得了共计25个羟基简化的合成衍生物。研究人员对该系列衍生物进行体外细胞增殖抑制活性测试时发现：无取代基的基本稠环骨架没有任何细胞增殖抑制活性；然而，当E环对位含有甲氧基取代，或A环与E环含有可以与邻位羰基形成分子内氢键的酚羟基时，衍生物表现出一定活性，提示了研究人员上述位置应该是药效位置。
海洋药物教育部重点实验室药理实验室李静教授、刘明教授等人通过对代表性衍生物AS1041抗肿瘤活性的进一步研究发现，AS1041具有显著的抗白血病作用，对野生型及耐药型白血病细胞K562均有显著的抑制增殖作用，并能诱导K562细胞的凋亡。值得注意的是，无论在野生型还是耐药型白血病细胞中，AS1041均可显著降低癌蛋白BCR-ABL的表达，并明显抑制BCR-ABL的下游信号通路。除了直接诱导凋亡之外，AS1041也能明显诱导细胞产生老化（Mar. Drugs2017, 15, 346）。现有的研究结果提示，AS1041是一个具有新型作用机制的抗白血病先导化合物，相关工作正在进一步开展当中。
课题组研究人员以柔性底物代替刚性底物，以退为进，两步法构建aspergiolides稠环芳香骨架，不仅对aspergiolides类化合物的合成提供了一种现实可行的方法，也为其他芳香稠环的合成构建提供了可借鉴的指导原则。此外，药效位置的确认也将也为合成高活性、简化的aspergiolides衍生物提供坚实的理论基础。
网址：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.joc.8b03185
Liang Qiao, Zhongwei Duan, Yinghan Chen, Yepeng Luan, Qianqun Gu, Yan-Kai Liu*, and Dehai Li*. Aspergiolides A and B: Core Structural Establishment and Synthesis of Structural Analogues. J. Org. Chem.DOI: 10.1021/acs.joc.8b03185