烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR)属于配体门控型离子通道受体，由5个亚单位构成，在人的大脑等中枢神经系统中大量存在。最新研究发现，作为乙酰胆碱受体的亚型之一，α4β2与一系列中枢神经系统疾病例如毒品酒精成瘾、疼痛、抑郁症、注意力缺陷、多动症、认知障碍等密切相关。因此，α4β2 nAChR已成为重要的镇痛以及戒烟戒酒的作用靶点，而了解并阐明乙酰胆碱受体的作用机制对于相关疾病的发生机理以及针对靶点的药物设计具有重要的意义。
海洋药物教育部重点实验室江涛教授团队与澳大利亚昆士兰大学（University of Queensland）的Quentin Kaas课题组合作，通过同源模建、分子动力学模拟、定点突变以及结合电生理学实验的方式，从分子水平上阐明了乙酰胆碱受体α4β2的作用机制，并为进一步基于乙酰胆碱受体的化合物设计奠定了理论依据。
直到2016年，第一个完整的人源乙酰胆碱受体α4β2结合尼古丁的复合物晶体模型才被成功解析。但是结合拮抗剂以及从分子层面揭示其构象转变机制的工作却鲜有研究。课题组以已知晶体为模板成功构建了α4β2结合DHβE的复合物模型。通过分子动力学模拟以及构型分析发现，结合了DHβE后导致α4亚基的C-loop区域发生更大程度的扩张，同时导致胞外区（ECD）的β-sheet位点向外倾斜，这一构象变化通过β1-β2铰链区以及M2-M3铰链区传递到了跨膜区（TMD）。β1-β2铰链区的向外移动导致了M2-M3铰链区和M2螺旋区的向内移动。跨膜区域M2的移动和旋转使得其螺旋结构上的 L257和L264的氨基酸残基位置发生重排，而L257和L264位置恰好是我们通过模拟预测的离子通道的“门”所在的位置，这一氨基酸残基位置的重排导致了“门”的关闭，使得水分子以及离子不能正常通过孔道。
随后通过定点突变以及结合电生理学实验的方式确定了L264（16’）位置的氨基酸残基在模型中起到疏水“门”的作用，在控制整个离子通道的静息、开放和快速脱敏状态而不是缓慢脱敏的状态中起到重要作用。该研究提出的构象转变机制对研究开发针对脊椎动物和昆虫的关闭/静息状态下的乙酰胆碱受体的药物具有重要的指导意义。
于日磊博士为该研究成果的第一作者兼共同通讯作者，Han-shen Tae为并列第一作者，许青良同学及David J. Craik教授， David J. Adams教授，江涛教授为合作作者，Quentin Kaas为共同通讯作者。该研究由国家自然科学基金、国家实验室主任基金、国家实验室鳌山科技项目及澳大利亚高校基础科研基金等项目资助。该研究成果于2019年5月6日在线发表于British Journal of Pharmacology期刊上（药学一区，TOP期刊，IF = 6.81）。
Molecular dynamics simulations of dihydro-β-erythroidine bound to the human α4β2 nicotinic acetylcholine receptor DOI: 10.1111/bph.14698
文章链接：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/bph.14698