【于广利课题组】糖胺聚糖的模拟合成研究取得重要进展

发布者：蔡超发布时间：2019-11-28浏览次数：809

自然界中，大到鲸鱼，小到细菌或病毒，都蕴含着结构与活性多样的糖类化合物，特别是富含硫酸酯基的糖胺聚糖类化合物。如硫酸乙酰肝素（HS）、硫酸软骨素（CS）等均是锚定在细胞表面的一类糖胺聚糖信号分子，它们通过与特定蛋白之间的相互识别，发挥着重要的生物学作用。天然的HS结构复杂，含有不同硫酸化位点修饰的氨基葡萄糖、葡萄糖醛酸和艾杜糖醛酸等骨架糖单元，化学合成的HS寡糖由于长度有限，很难实现天然多糖的重要功能和生物活性。

本课题组通过自由基聚合（FRP）与化学酶法合成联用技术，首次建立了高效制备结构明确的HS聚合物的反应体系，获得了系列侧链长度可控和不同硫酸化修饰的HS聚合物。采用表面等离子体共振（SPR）技术，研究了HS 糖聚合物与晚期糖基化终产物受体（RAGE）的相互作用，发现全硫酸化的HS三糖聚合物与RAGE 蛋白具有最强的结合活性，其KD值为0.3 nM，具有开发成RAGE蛋白拮抗剂的潜力。该工作以Supplementary Cover的形式发表于ACS Macro Letters杂志并同时被选为ACS Editors’Choice文章进行推荐（图1）。

图1 硫酸乙酰肝素糖聚合物的化学酶法合成研究及杂志封面

岩藻糖基化硫酸软骨素（FCS）是海参中存在的一类特殊结构的糖胺聚糖类化合物，具有广泛的生物活性。本课题组从硫酸软骨素A（CSA）和硫酸软骨素E（CSE）出发，设计并制备了系列FCS模拟物。以DMTMM为偶联试剂，获得了可控炔丙胺化修饰的CSA和CSE衍生物。利用无硫酸基和全硫酸化修饰的叠氮乙基岩藻糖，通过CuAAC反应将岩藻糖模块高效连接到CSA和CSE主链上，获得不同取代度岩藻糖修饰的FCS模拟物共12种。通过PT、TT和APTT等初步抗凝血活性评价发现，CSE-F1和CSE-SF1两个化合物有良好的抗凝血作用，为新型抗凝药物的开发提供了重要借鉴（图2）。

图2 系列岩藻糖基化硫酸软骨素类似物的合成与活性研究

以上工作先后发表于ACS Macro Lett.,Biomacromolecules, Carbohyd. Polym.,等一区TOP期刊。海洋药物教育部重点实验室于广利教授、蔡超副教授为以上论文的共同通讯作者，博士毕业研究生李骏和凡飞为该系列论文的第一作者。上述研究工作获得了国家自然科学基金（21602212, 31670811, U1606403）、国家重大新药创制专项（2018ZX09735004）、国家重点研发计划（2018YFC0310900）、中央高校基本科研项目（201762002）等研究经费的资助。