糖类化合物作为维持生命活动不可或缺的物质，在众多生理和病理过程中的扮演着重要的角色。如何快速、高效、精准地获得结构明确的活性糖类化合物，是揭示其生理机制和研发新型糖药物亟需攻克的重要科学问题之一。近日，海洋药物教育部重点实验室李明教授课题组首次建立了糖氧化自由基脱羟甲基氟代新型反应。该反应通过烷氧自由基β-裂解途径，能够单步将单糖和寡糖等糖类物质高效转化为少一个碳原子氟代糖，为合成具有新颖结构和重要生物活性的4/5-位取代呋喃或吡喃糖类化合物提供了新途径。该工作以“Radical Dehydroxymethylative Fluorination of Carbohydrates and Divergent Transformations thereof”为题发表于国际化学领域顶级期刊《Angew. Chem. Int. Ed.》（图 1, IF = 12.3, 全文链接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201914557）。
图 1.脱羟甲基氟代反应及氟代糖的多样性应用
上述糖氧化自由基脱羟甲基氟代反应具有以下特点和优势：1）反应条件温和、官能团耐受性强且底物适用性好：通过对28个糖类化合物的脱羟基氟代反应的研究发现，糖化学中常用的保护基和取代基如乙酰基、苯甲酰基、叠氮、氟苷在反应条件下不受影响，且从单糖、二糖（海藻糖）到寡糖（β-环糊精）等复杂寡糖都适用于该反应；2）适用于结构多样的糖类分子的发散性合成： 以三氟化硼乙醚作为催化剂，所得氟代糖能通过C-F键的活化与碳、氮、氧、硫、膦等多种亲核试剂反应，得到结构独特的稀有高碳糖或杂原子取代糖；3）能够用于新型药物分子实体合成及先导物的发现：法国制药巨头赛诺菲公司开发的索格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-1/2（SGLT1/2）双重抑制剂。以达格列净乙酸酯为原料，借助自由基脱羟甲基氟代反应，李明教授团队开发了一条索格列净的全新合成路线，并通过对其进行结构改造和活性测试发现5-叠氮修饰的索格列净类似物是研发新型SGLT2抑制剂的良好先导化合物 (图 2)。
图 2.索格列净的合成及多样化改造
中国海洋大学为该工作的独立通讯单位，海洋药物教育部重点实验室李明教授为独立通讯作者。文章的共同第一作者是中国海洋大学周薪博士、丁瀚硕士、陈朋伟博士和刘李硕士。硕士研究生孙启凯、王显洋硕士以及王鹏高级工程师对该工作的完成也倾注大量的心血, 同时也非常感谢吕志华教授和于广利教授对工作的大力支持。该项目得到了国家自然科学基金（21672194和21272220），NSFC-山东联合基金（U1606403），山东省自然科学基金（ZR2018MB015）和国家重大新药创制（2018ZX09735004）等项目的资金支持。