11月26日下午，海洋药物教育部重点实验室学术沙龙活动在药物B楼学术报告厅继续举办，本次沙龙邀请我院曹鸿志教授和李晓杨副教授分别做了题为“功能糖链的酶法模块化组装”和“选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计及活性研究”的学术报告，重点实验室师生积极参与了此次学术沙龙活动。
曹鸿志教授作学术报告
曹鸿志教授的报告围绕糖基转移酶催化的酶促反应展开，利用细菌来源的糖基转移酶（GTs），从简单的糖基供受体出发合成糖单元模块，再通过模块化组装的方法合成目标复杂糖链。曹教授利用构建的方法，成功合成了系列体内复杂糖链，包括：Lewis 抗原、O-Man糖链及ABO血型系统中的多种糖链，实现了糖链的体外人工模块法组装，极大地简化了复杂糖链的合成步骤。曹教授课题组的另一项重要工作是通过底物工程改造，使糖类化合物成为酶的选择性催化底物，即酶法合成的化学进化。例如通过底物工程指导的区域选择性唾液酸化，糖的自由羟基反应生成内脂，从而无法被糖基转移酶识别，再经过位点选择性唾液酸化后，得到位点特异性唾液酸化修饰的糖单元模块。曹教授课题组通过十余年的研究，在糖生物信息学指导下理性设计了20余个糖链生物合成元件，发展了糖链酶法模块化组装策略，实现了200余种天然复杂糖链的系统性合成。该系列糖链库的构建在指纹图谱鉴定和药物研发等相关领域具有重要应用潜力。
李晓杨副教授做学术报告
李晓杨副教授主要聚焦于HDAC系列抑制剂的研究开发。目前已经上市了五个HDACs系列抑制剂药物，主要用于外周T细胞淋巴瘤、突发性骨髓瘤等疾病治疗。李老师开发了HDAC1/3双选择性抑制剂，酶测活性达到了nml级，细胞活性达到百nml级，是一类活性较强的选择性抑制剂。上市的SAHA等药物属于异羟肟酸类化合物，这类化合物表现为光谱的抑制活性，亚型选择性比较差，因此会导致一系列毒副作用。李老师使用具有I型活性的螯合基团-邻苯二胺替代异羟肟酸，发现选择性虽然所提高但是性降低，最后发现酰肼类结构的化合物活性较高，并且具有选择性抑制活性。通过动力学研究发现，13a化合物是一个非竞争性抑制剂，对HDAC3是一个混合型抑制剂。分子对接发现该化合物对HDAC1倾向于结合变构位点，对HDAC3倾向结合两个位点、对二者结合是一个慢结合和慢解离特性。细胞实验发现，其活性与上市药物活性相当，且具有选择性。在六株p53野生型细胞株中，13a间接抑制FLT3信号通路，下调抗凋亡蛋白，导致pro-caspase3活化，进而导致细胞凋亡；在p53缺陷型细胞当中，13a只能抑制增殖，不能导致细胞死亡。最后李晓杨老师对酰肼类抑制剂进行了系统总结，并与参会老师进行了深入交流。