近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室邵长伦教授课题组在药学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（《药物化学杂志》）上报道了题为“Design and Characterization of a Natural Arf-GEFs Inhibitor Prodrug CHNQD-01255 with Potent Anti-Hepatocellular Carcinoma Efficacy In Vivo”（《体内抗肝癌天然Arf-GEFs抑制剂前药CHNQD-01255的设计合成和表征》）的最新科研成果。该研究首次完成了抗肿瘤海洋候选药物CHNQD-01255的设计合成、处方制剂、体内外药效、药代、组织分布及安全性评价等工作。
海洋天然产物因其结构新颖、活性显著，是创新药物的重要化合物来源。研究团队前期研究中，从一株海洋来源真菌Penicillium sp.中发现了具有显著抗肿瘤活性的天然大环内酯化合物brefeldin A，其作为一种Arf-GEFs抑制剂 (Arf-GEFs inhibitor) 和高尔基体干扰剂 (Golgi-disturbing agent)，使其成为抗肿瘤药物研发的重要先导化合物。然而，因其溶解度差、毒性大、药代动力学性质不理想等问题，限制了其开发应用。
该课题组在已有工作基础上，进一步发现药物先导分子CHNQD-01255具有显著的体外抗肝细胞癌活性 (HepG2, IC50 = 0.1 μM; BEL-7402, IC50 = 0.08 μM)，且溶解度相比BFA提高了至少10倍 (15−20 mg/mL vs 1−1.5 mg/mL)；其水溶液在高温、光照和酸碱条件下均保持良好的稳定性。体内药效学研究发现，CHNQD-01255在45 mg/kg剂量下（p.o., QD, 21 d）对人肝癌HepG2裸鼠异种移植瘤生长具有显著的抑制作用，肿瘤生长抑制率 (TGI%) 达61.0%。该化合物在小鼠体内碳酸酯键迅速断裂，快速且高效转化为brefeldin A，增加了其血浆暴露量，延长了半衰期 (T1/2 = 9.05 h, i.v.)，大大提高了brefeldin A的生物利用度 (F = 18.96%, p.o.)。毒性试验中，该化合物对小鼠的最大耐受剂量 (MTD) 分别大于750 mg/kg (p.o.) 和100 mg/kg (i.p.)，安全窗口明显。另外，CHNQD-01255对hERG钾通道几乎无阻滞作用 (IC50 > 30 μM)，心脏毒风险低。由此可见，CHNQD-01255具备开发成为安全有效的新型抗肝癌海洋药物的潜力。上述研究为新型抗肝癌先导化合物的发现提供重要实体分子，也为海洋天然药物资源发现与可持续利用做出有益探索与实践积累。
图注 抗肝癌天然Arf-GEFs抑制剂前药CHNQD-01255的设计制备及成药性评价
邵长伦课题组聚焦国家开发重大创新药物的战略需求，长期专注于海洋天然药物的发现与优化研究，团队开展了从天然产物的发现、药源问题的解决、衍生物的制备、合成路线的优化、先导化合物的克级合成到成药性评价的系统研究工作，取得了一系列的研究成果，先后申请了多项国内外专利 (CN 112851622 A; CN 112851647 A; CN 112851648 A; US 2021/0403458 A1; US 2022/0064138 A1)，为该类抗肿瘤活性海洋天然产物的药物开发与利用提供了物质保障，也为我国“蓝色药库”开发计划提供了重要的具有自主知识产权的实体分子。
中国海洋大学为通讯单位，邵长伦教授为通讯作者，医药学院博士生姜瑶瑶为第一作者，王长云教授、顾玉诚教授、魏美燕副教授、硕士生高阳、许颖和博士生刘建玉为共同作者。相关工作得到中央高校基本科研业务费、国家优秀青年基金、海洋试点国家实验室鳌山人才、泰山学者青年专家和先正达博士生奖学金等项目的资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00532