近日，中国海洋大学医药学院、进化所与青岛海洋生物医药研究院王长云教授&刘志清教授团队与杨金波教授课题组合作在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表了一篇题为“Structural Optimization of Marine Natural Product Pretrichodermamide B for the Treatment of Colon Cancer by Targeting the JAK/STAT3 Signaling Pathway”的研究论文。该论文报道了以海洋天然产物Pretrichodermamide B（Pre B）为模板分子，采用封闭代谢位点及骨架重排策略进行结构优化提高代谢稳定性和体内抗肿瘤药效的工作。
信号转导-转录激活因子3（转录因子STAT3）在细胞增殖与凋亡平衡过程中起到重要调节作用，参与JAK/STAT3等众多致癌信号通路，是极具潜力的抗肿瘤新途径。目前，处于发现阶段的STAT3小分子抑制剂结构较为单一、活性不足等问题，尚无获批上市药物。
团队前期从深海微紫青霉Penicillium janthinellum SH0301中分离获得靶向STAT3的环硫二酮哌嗪Pre B，其对多种肿瘤细胞具有低微摩尔级增殖抑制活性（Mar. Life Sci. Technol., 2023, 5, 94-101）。但代谢稳定性差（在小鼠血浆中的半衰期小于5 min）影响了其体内抗肿瘤药效的发挥。为了提高代谢稳定性，团队采用封闭代谢位点及骨架重排等基于配体结构的药物设计策略，获得了一系列Pre B衍生物。其中，通过骨架重排获得的海洋天然产物Tri B对结肠癌细胞HCT116的抑制IC50为120 nM。同时，Tri B显示出更好的代谢稳定性（小鼠血浆中的半衰期为31 min）及口服生物利用度（F = 37.5%）。WB结果显示Tri B以剂量和时间依赖的方式阻断了JAK/STAT3信号通路，给药1 h即可迅速抑制STAT3磷酸化水平；在HCT116异种移植瘤裸小鼠模型中，Tri B在20 mg/kg的剂量下显著抑制肿瘤生长（TGI = 65%），是值得进一步开发的抗结肠癌海洋药物先导化合物。
图1 靶向JAK/STAT3信号通路先导物Tri B的发现
中国海洋大学为第一通讯单位，刘志清教授、杨金波教授和王长云教授为共同通讯作者，医药学院博士研究生周月和硕士研究生贺娜为文章第一作者。该工作得到国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费、上海市药物靶标发现及递送前沿科学研究基地、山东省泰山学者青年专家项目的资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00278