【徐涛课题组】在串联C-C/C-H键活化方面取得新进展

发布者:蔡超发布时间:2021-07-14浏览次数:17


 

2021年7月9日,美国化学会国际顶尖杂志《ACS Catalysis》(IF=13.084)在线刊发了海洋药物教育部重点实验室徐涛教授课题组与山东大学陆刚教授合作的关于Rh催化串联的C-C/C-H键活化及其新颖反应机理的最新研究成果“Rh-Catalyzed Cascade C‒C/Colefin‒H Activations and Mechanistic Insight”。该研究开发了一种过渡金属Rh(I)催化的区域选择性C1-C8键氧化加成,reverse CMD作为关键步骤构建含苯丙氮杂卓类化合物的新方法,通过实验和计算手段首次提出并研究了reverse CMD的反应机理,在开拓金属有机化学的新反应和新机制方面具有重要意义。

以C-C键活化启动的串联C-C/C-H键活化反应的研究具有极大挑战性:相较于C-C键活化,过渡金属催化的C-H键活化更为普遍且相对容易(从轨道最大交叠的可能性而言),因此优先的C-C键活化相对困难;导向基团仍然是目前实现选择性C-C键活化的必要因素;芳基和烷基C-H键数量更多,相对于烯烃的C-H键来说,对Ar-H活化也更具有更低的活化能垒。到目前为止,无导向基的串联C-C/Colefin-H键活化研究领域仍是空白,新颖的串联反应亟待开发 (图1)。

图1. 串联的C-C/Colefin-H键活化设计

苯并1氮杂卓类化合物广泛存在于活性天然产物和药物分子中,比如抗凝血药物分子托伐普坦(Tolvaptan)、莫扎伐普坦(Mozavaptan)和抗高血压药物分子贝那普利(Benazepril)等都具有苯并氮杂卓结构,合成此类结构对于优化和拓展抗凝药物研究具有重要意义。徐涛课题组在前期研究基础上,以简单的叔胺类苯并环丁酮衍生物为底物,在催化量Rh(I)的作用下通过C1-C8键氧化切断,选择性实现了C-C/Colefin‒H键活化,合成了系列苯并氮杂卓类化合物(图2)。经过对反应条件进行大量筛选,以中等至较高的收率完成了含不同取代基的23个苯并氮杂卓类化合物的合成。该反应底物适用范围广,具有氧化还原中性和100%的原子经济性,可进行活性药物分子的衍生化研究。针对该新颖的反应机理(reverse CMD机理),徐涛教授与山东大学陆刚教授合作,通过DFT计算详细阐述了反应过程,提出了可能的中间体,并通过氘带实验等多种控制实验进行了验证。

图2. Reverse CMD作为关键步骤的串联C-C/Colefin-H键反应

本文的共同通讯作者是中国海洋大学医药学院徐涛教授和山东大学陆刚教授,第一作者是医药学院博士研究生王玉玺,毕业博士生邱波参与了论文相关研究。山东大学化学化工学院陆刚教授进行了DFT计算研究。该工作得到了国家自然科学基金重大项目和面上项目,NSFC-山东联合基金重点项目和以及山东省杰出青年基金等经费的支持。

ACS Catal. 2021, 11, 9136-9142. <DOI: 10.1021/acscatal.1c02480>。

  

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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c02480