甲型流感病毒（IAV）的爆发流行给人类生命健康带来巨大威胁，而由H1N1 和H3N2 等亚型的IAV 引发的季节性流感每年导致大约300-500万例严重疾病和大约29-65万人死亡。但是目前上市的抗IAV药物大多副作用大，易产生耐药性，故研发新型抗IAV疗法十分迫切。病毒在宿主体内有效复制还需要宿主因子的参与，因此深入探究病毒与宿主的互作规律对于揭示病毒感染机制和新靶标发现都具有重要意义。流感病毒的NS1蛋白是一种重要的非结构蛋白，其通过与宿主因子互作来促进病毒复制并拮抗宿主的干扰素反应，是影响 IAV 致病和宿主适应的关键因素。因而，鉴定新的NS1结合蛋白并解析其互作机制具有重要的理论和现实意义。
近日，医药学院王伟教授课题组利用免疫学、病毒学和组学技术等首次鉴定发现宿主RNA结合蛋白hnRNPH1是一种新的NS1结合蛋白，且发现hnRNPH1是一种IAV增殖的负调控因子，其过表达显著抑制IAV的增殖和病毒蛋白表达。hnRNPH1可直接结合NS1来改变NS1的细胞定位并干扰NS1对病毒转录和翻译的促进功能。hnRNPH1还能够促进NS1的mRNA剪接为NS2的mRNA来减少NS1的表达量，从而进一步抑制NS1参与的剪接促进功能。此外，hnRNPH1与NS1的互作还能拮抗NS1对于干扰素的抑制，并通过干扰NS1与p53等宿主因子的互作来调节细胞凋亡从而影响病毒感染。
图1. RNA剪接因子hnRNPH1与病毒NS1蛋白的互作研究
研究团队进一步通过缺失突变，分子对接，免疫共沉淀和反向遗传学实验等研究发现NS1的RBD区和hnRNPH1的RRM和NLS区域可能是它们相互作用的主要区域。其后，依据分子对接结果构建了NS1和hnRNPH1的不同点突变体，并利用Co-IP和BIFC实验进一步研究发现，NS1的D34A、R37A和S48A突变以及hnRNPH1的F268A和T286A突变影响了NS1与hnRNPH1的结合。此外，hnRNPH1的F268和T286突变后，hnRNPH1过表达对病毒增殖的抑制作用急剧减弱，表明hnRNPH1的F268和T286位点可能是其与NS1的主要结合位点。总之，hnRNPH1作为宿主RNA结合蛋白，可通过与NS1的RBD区结合来抑制IAV复制，而NS1反过来也可以拮抗hnRNPH1的表达和功能。综上所述，本研究不仅揭示了新的流感病毒感染与致病机理，还可为靶向病毒与宿主互作的抗IAV治疗提供新的研究思路。
图2. 宿主因子hnRNPH1与NS1互作调控IAV复制机制示意图
该成果于2025年3月在线发表于国际传染病顶尖期刊Emerging Microbes & Infections（中科院医学大类一区，Top期刊，IF = 8.4）。论文审稿人评价“该研究很有趣，结果可能会促进对宿主因子参与IAV复制的理解，为抑制IAV感染提供了潜在的替代策略”。中国海洋大学医药学院为第一通讯单位，医药学院的王伟教授为该论文通讯作者，博士研究生王堇宇为第一作者。该研究得到了国家自然基金面上项目和山东省自然基金重大项目等课题的资助。
Eukaryotic RNA binding protein hnRNPH1 suppresses influenza A virus replication through interaction with virus NS1 protein. Emerging Microbes & Infections, 2025, 14(1):2477645.
文章链接：https://doi.org/10.1080/22221751.2025.2477645